Prof. Dr. Ferşat KOLBAKIR Muayenehane

Tıpta öncelik ve tamamlayıcı seçenek tıbbi tedavidir.

(Ulusal tedavi Kılavuzundan alıntıdır.)

Hasta eğitimi

Sık egzersiz yapmak varis yakınmalarının azaltılmasında büyük farklılık yaratabileceği gibi yaşam tarzı değişiklikleri ilk etapta varislerin oluşmasını engelleyebilir. Örneğin, ayakta çok durmalarına karşın baldır kaslarını çok sık kullanan sporcularda varis gelişme olasılığı düşüktür. Uzun süre sabit oturmak veya ayakta sabit durmak ise alt ekstremite venlerine gereksiz bir basınç oluşturur. Hastalara önerilebilecek basit yaşam tarzı değişiklikleri:
Bacak ve ayak elevasyonu: Gün içinde sıklıkla yapılmalıdır. Hedef olarak günde en az 3-4 kez 10-15 dakika uygun olabilir. Geceleri ayaklar bir yastık ile 5-10 cm yukarı kaldırılabilir.
Ayakta veya oturarak uzun süre hareketsiz kalmamak: Eğer bireyin mesleği veya günlük yaşamı uzun süre ayakta olmasını veya sürekli oturmasını gerektiriyorsa düzenli olarak bacak ve ayaklarını hareket ettirmelidir. Her gün üst bacak kaslarını uyaran yürüyüş veya yüzme gibi spor yapılmalıdır. Burada amaç üst bacak kaslarını güçlendirerek kanın yerçekimine karşı kalbe doğru hareketine yardımcı olmaktır.
Aşırı kilodan kaçınmak: Bacaklara büyük bir yük binmesine neden olduğundan şişmanlık varisler için bir risk faktörüdür. Hastalara düşük yağ ve yüksek lif oranına sahip beslenme alışkanlığı önerilmelidir.

İlaç tedavisi

Kronik venöz hastalıkta sıklıkla reflü ile oluşan venöz hipertansiyon mekanik ve biyolojik süreçlerde anahtar rolü oynar. Mekanik süreçler büyük ve küçük venlerde duvarda remodeling, kapiller dilatasyon, ekstravazasyon ve lenflerde volüm yüklenmesidir. Biyolojik süreçte ise venöz hipertansiyon varlığında özellikle kapillerler seviyesinde mikro dolaşım bozulur. Bozulan kan akımı içinde yer alan lökositler, bir süre
sonra ICAM-1 (intrasellüler adezyon molekülü 1), VCAM (vasküler hücre adezyon molekülü) ve diğer adeziv reseptörler aracılığı ile özellikle kapak bölgesinde damar duvarına tutunur. Lökositler burada degranüle olur ve içlerindeki serbest oksijen radikalleri, prostaglandin E2 (PGE2), prostaglandin F2α (PGF2α) ve tromboksan gibi enflamatuar mediatörler ve proteolitik enzimler damar duvarında üzerinde litik bir etki yaratırlar. Sonuçta duvar bütünlüğünü bozarak endotel hasarına ve permeabilite artışına neden olurlar. Bozulan permeabilite nedeniyle sıvı, proteinler ve eritrositler damar dışına kaçarak interstisyel alanda göllenir ve ödem ile enflamasyona neden olur. Kronik venöz yetersizliği olan bireylerde lökositlerin aktivasyonu kapiller permeabilite artışı ve doğal sonucu olarak ödem + plazma proteinleri ve fibrinojenin interstisyuma geçişine yol açar. Bu patolojik değişiklik kronik venöz yetersizlikte sık ortaya çıkan bacakta şişme yakınmasını açıklamaktadır. Ödem, dokularda yerleşen ve ağrıyı algılayan nörojenik yapıları uyarır ve hastalarda görülen ağrı ve huzursuz bacak sendromu ortaya çıkar. Son aşamada fibrin cuff oluşumu gelişir, dokulara oksijen difüzyonu azalır, lipodermatosiderozis ve varis ülseri oluşur. Venoaktif ilaçlar temelde antioksidan mekanizma ile etkilerini kronik venöz yetersizliğin ödem ve semptomlarını gidererek gösterir. Farklı çalışmalar bu yanıtı azaltmanın valvüler remodeling üzerine etkisini göstermiştir. Diğer bir etkinin de noradrenalin üzerinden olduğu düşünülmektedir. Noradrenalin, alfa-1 ve alfa-2 adrenerjik reseptörler aracılığı ile sağlıklı damarlarda vazokonstriksiyon meydana getirir. Bu etki damar tonusunu ve periferik vasküler direnci artırır. Çeşitli etkiler nedeniyle meydana gelen venöz hipertansiyon sonucu venöz damarların tonusu azalır ve zaman içinde, venin içindeki valvüller işlevselliklerini yitirerek kanı periferden merkeze doğru iletemez hale gelir.

Medikal tedavide kullanılan venoaktif ilaçlar, heterojen birkaç ilaç grubundan oluşmaktadır. Bitkisel kökenli veya sentetik olabilirler. Bu ilaçlar bir dönem anti-ödem, flebotonik, venotonik, vasoprotektif, flebotrofik, venotropik gibi isimlerle de anılmıştır. Önemli olan venoaktif ilaçların var olan hastalığı düzeltmeyeceğinin bilinmesidir. Bu ilaçlar semptomatik düzelme sağlar. Ödem, ağrı, sürekli yorgunluk hissi (restlessness) ve kas krampları azalır.

Venöz ülser tedavisi

Venöz hipertansiyon kaynağının öncelikle düzeltilmesi gerekmektedir. Derin venöz sistemdeki obstrüksiyonun giderilmesi, yüzeyel ve perforan yetersizliğin tedavisinin ülser iyileşmesi üzerine pozitif etkisi çalışmalarında gösterilmiştir.
Yara örtüleri: Venöz ülserlerde gümüş içeren yara örtülerinin yara iyileşmesini hızlandırabileceği gösterilmiştir. Ancak asıl olan yaranın temiz tutulmasıdır.
Medikal tedavi: Mikronize pürifiye flavonoid fraksiyonu venöz ülser tedavisinde en çok araştırılan ilaçlardan biridir. MPFF tedavisinden en çok yararlananlar çapı 5-10 cm arası olan 6-12 aydır süregelen ülserlerdir.

Venöz tromboemboli (VTE)

(Ulusal Kılavuzdan Alıntıdır)
Venöz tromboemboli (VTE) derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboliyi (PE) kapsayan klinik bir tablodur. Venöz tromboembolinin ortalama yıllık görülme sıklığı 100.000 kişi/yıl’da 104-183 civarındadır. Görülme sıklığı yüksek riskli olgularda 68/1.000’e kadar çıkmaktadır. Posttrombotik sendromun en önemli komplikasyonu olan venöz ülser sıklığı 100.000’de 300 oranındadır ve %25’i DVT nedenlidir. Venöz tromboemboli risk faktörlerine bağlı olarak değişmekle birlikte beş yılda %20 oranında tekrarlar. Yeterli tedavi edilmeyen VTE olgularında diğer olası komplikasyon kronik pulmoner hipertansiyondur. Venöz tromboemboli tedavisinde amaç PE’yi, kronik pulmoner hipertansiyonu, VTE yinelemesini ve posttrombotik sendromu önlemektir. Venöz tromboemboli oluşumunda Virchow triadı (venöz staz, hiperkoagülabilite ve endotel hasarı) 19. yüzyıldan bu yana geçerliliğini korumaktadır. Venöz tromboemboli oluşumunda genetik ve edinsel risk faktörleri çok önemli olup profilaksi ve tedavide özellik göstermektedir. Günümüzde uzun süre bilgisayar karşısında oturarak çalışma olası bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır. En sık herediter risk “0” olmayan kan grubudur ve olasılık iki katına çıkmaktadır. Heterozigot Faktör V Leiden polimorfizmi ile risk 3-8 kez artabilir. Ciddi trombofiliye yol açan homozigot faktor V Leiden; antitrombin, protein C veya protein S yetersizlikleri; antifosfolipid sendromu ile risk 20-80 kez artabilir.
Venöz tromboemboli için genetik risk faktörleri
– Faktör V Leiden mutasyonu
– Protrombin 20210 mutasyonu
– Antitrombin III eksikliği
– Protein C eksikliği
– Protein S eksikliği
– Disfibrinojenemi
– Aktive protein C direnci
– A, B, AB kan grubu
Venöz tromboemboli için edinsel risk faktörleri
– Obezite
– İleri yaş
– İmmobilizasyon
– Trombotik olay öyküsü enflamatuar hastalıklar
– Kanser
– Östrojen tedavileri
– Sepsis
– Variköz venler
– Antifosfolipid sendromu
– Nefrotik sendrom
– Polisitemia vera

Tanı
Bacakta veya üst ekstremitede ağrı, şişlik, ödem ve risk faktörleri varlığında şüphelenilmeli ve klinik değerlendirme yapılmalıdır. Günümüzde renkli Doppler ultrasonografi (USG) DVT tanısında en etkin inceleme yöntemidir. Seçilmiş hastalarda D-dimer tanı ve tedavinin devamında katkı sağlar.

Tedavi
Seçilmiş hastalarda DVT ve büyük olasılıkla PE’nin düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) veya direkt oral antikoagülanlar (DOAK) ile evde tedavi edilmesi güvenli ve ekonomiktir. Hastaneye ulaşmada sorun yoksa veya gerekli destek üniteleri hastanın bulunduğu yerde varsa düşünülmelidir.
Aşağıda belirtilen hastalar hastanede tedavi edilmelidir:
• Filegmasya serula dolens, filegmasya alba dolens, semptomatik pulmoner emboli
• Kanama riski yüksek hastalar
• Aktif kanaması olanlar
• Yeni cerrahi
• Aktif peptik ülser
• İlerlemiş karaciğer hastalığı (Uluslararası normalleştirilmiş oran; INR >1.3)
• Trombositopeni (<100.000) veya ailesel kanama hastalığı
• Vücut ağırlığı 45 kg’dan az veya 100 kg’dan fazla olanlar
• Çocuklar
• Komplikasyonlu hamileler
• Medikal sorunlar nedeni ile yatması gerekenler (diyaliz gereksinimi vb.)
Derin ven trombozu tedavisinin temeli antikoagülasyondur. Amaç trombozun ilerlemesini, yeni tromboz oluşumunu ve PE’yi önlemektir. Klasik tedavi en az beş gün DMAH ve vitamin K antagonisti (VKA) ile tedavi edildikten sonra >24 saat süre ile hedef INR düzeyi elde edilince tedavinin VKA ile sürdürülmesidir. Hedef INR düzeyi 2-3 olmalıdır. Aslında bir zehir olarak geliştirilen varfarin son derece etkili ve ucuz bir ilaçtır. Buna karşın tedavi aralığı dar, ilaç ve yiyecekler ile etkileşimi fazladır. Uluslararası normalleştirilmiş oran düzeyini etkili seviyede tutma (TTR-time in therapeutic range) aralığı zor sağlanmaktadır. Sık yapılan INR incelemeleri sağlık sistemi için önemli bir sorun oluşturmaktadır.
Düşük molekül ağırlıklı heparinlerin cilt altı enjeksiyonla verilme zorunluluğu, oral VKA’ların ilaç ve besin etkileşimleri standart tedavinin idealden uzak olmasına ve daha etkili ilaçların geliştirilmesine yol açmıştır.
Bunlardan dabigatran, rivaroksaban, apiksaban ve edoksaban Şubat 2021 tarihi itibarıyla ülkemizde VTE tedavisinde ruhsatı olan ilaçlardır.
Direkt oral antikoagülanların önemli avantajları vardır:
– Kısa yarılanma ömrü nedeniyle etkisinin hızlı başlaması ve ilaç
kesildikten sonra hızla elimine olması
– İlaç-besin etkileşimlerinin az olması
– Doz ayarlaması için laboratuvar incelemesi gerektirmemesi
– Rivaroksaban ve apiksaban ile tek ilaç tedavisinin mümkün olması
(DMAH ile erken tedavi gerekmemesi)
Dabigatran doğrudan trombin inhibitörüdür. Rivaroksaban, apiksaban ve edoksaban faktör Xa inhibisyonu ile etkilidir. Dabigatran ve apiksaban 2×1, rivaroksaban ve edoksaban 1×1 olarak kullanılmaktadır.Dabigatran ve edoksaban ile tedavi başlangıcında DMAH önerilmektedir. Bu ilaçlar ile yapılan randomize kontrollü çalışmalar Tablo G-1’de özetlenmiştir. Görüldüğü gibi bu ilaçların tümü tekrarlayan VTE ve VTE’ye bağlı ölüm açısından en az standart tedavi kadar etkilidir. Farklı olan kanama oranlarındaki değişikliklerdir. American Society of Hematology (ASH) 2020 kılavuzunda DOAK’lar ile yapılan 24 derleme ve 12 randomize çalışmadaki VTE tanılı 28.876 hastanın verileri irdelenmiştir. Çalışmalarda bir DOAK ile standart tedavi (DMAH ve ardından VKA) karşılaştırılmıştır. Direkt oral antikoagülan kullanımı ile mortalite ve VTE riski değişmemiştir. Ancak majör kanama sıklığında azalma saptanmıştır. On dört çalışmada olayın ekonomik boyutu değerlendirilmiş ve tamamında DOAK tedavisinin daha ekonomik olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle ASH ve Avrupa Damar Cerrahisi Derneği (ESVS) 2021 kılavuzu, DOAK ile tedavinin standart tedaviye tercih edilmesini önermektedir. Buna karşın cytochrome P450 enzim inhibitörü kullanan hastalarda standart tedavi önerilir. Renal ve hepatik yetersizlikte kullanılacak DOAK’a göre gerekli doz ayarlamaları veya standart tedavi düşünülmelidir. Antifosfolipid antikor sendromu, bariatrik cerrahi gibi emilimin bozulabileceği hastalar, >120 kg, veya aşırı zayıf hastalar optimal DOAK adayı değildir. Venöz tromboemboli tedavisinde kullanılacak ideal bir antikoagülanda olması gereken özellikler şu şekilde sıralanabilir:
1. Etkisi hızla başlamalıdır
2. Kolay uygulanabilir olmalıdır
3. Besin-ilaç etkileşimi olmamalıdır
4. Ucuz olmalıdır
5. Laboratuvar izlemi gerektirmemelidir
6. Olası bir kanama sorununda bir antidotu bulunmalıdır
7. Uzun süreli kullanılabilmelidir
Yukarıda tanımlanan tüm özellikleri içeren ideal bir ilaç henüz bulunamamıştır. Ülkemizde en yaygın tedavi DMAH ile başlanıp VKA ile devam edilen antikoagülasyondur. Ancak Ertaş ve ark.nın yaptıkları bir kardiyoloji çalışmasında TTR (time to therapoetic range) oranı yalnızca %41.3 bulunmuştur. Bu oran dünya standartlarına göre %60’ın üzerinde olmalıdır. Benzer şekilde, Sargın ve ark.nın bir kalp damar cerrahi merkezinde yaptıkları çalışmada, 1912 hasta irdelenmiş ve üç aydan daha uzun bir süre takip edilmiş hastalarda TTR değerlendirildiğinde, hastaların takip sürelerinin sadece %34.3’ünün TTR INR değerini 2-3 arasında geçirdikleri gösterilmiştir. Hastaların %52.03’ünde ortalama INR değeri 2’nin altında seyretmiştir. Aynı grup INR değerleri istenilen düzeyde tutulabilenlerde toplam hastane maliyetinin 2,785$, tutulamayanların 3,192$ olduğunu bildirmiştir. Görüldüğü üzere ülkemizde INR’nin istenen sınırlarda tutulması tatmin edici değildir ve sağlık sistemine ciddi ekonomik yük oluşturmaktadır. Bir çalışmada 65 yaş üzerindeki hastalardaki ilaca bağlı en sık hospitalizasyon nedeni varfarin (%33.3), insülin (%13.9), oral antiagregan ilaç (13.3%) ve oral hipoglisemik ajanlar olarak bildirilmiştir.
Mevcut kılavuzlar ve ülkemize özel koşullar göz önüne alınarak proksimal akut DVT tedavisinde aşağıdaki öneriler sunulmuştur.

Kullanımda olan dört DOAK ile ilgili randomize karşılaştırma çalışması bulunmamaktadır ve kılavuzlarda herhangi tercih önerisinde bulunulmamıştır. Dabigatran %80 oranında, apiksaban 27 oranında, rivaroksaban %35 oranında renal yolla atılmaktadır ve son dönem renal yetersizlikte apiksaban ve rivaroksaban ile ilgili çalışmalar sürmektedir. Direkt oral antikoagülanlar genel olarak ciddi hepatik yetersizlikte kullanılamaz, ancak dabigatran en az oranda karaciğerden elimine olan ajandır. Bunun dışında hastaya ait tercih nedenleri (besinle beraber alınma gerekliliği, tek doz-çift doz, kanama riski vb.) değerlendirilmelidir. Direkt oral antikoagülanlar ile birlikte amiodaron, flukonazol, rifampin ve fenitoin kullanımı ile majör kanamanın arttığı unutulmamalıdır. Tablo G-2 Ülkemizde kullanılan antikoagulanlar ve dozlarını özetlemektedir.

Kanser ve VtE
Malignite VTE için önemli bir risk faktörüdür (3-7 kat risk artışı) ve insidansı bu hastalarda %10-20 düzeyine ulaşabilir. Nedeni belirli olmayan DVT’lerin %4-12’sinde izleyen aylar içinde kanser tanısı konabilir. Hastaların tümünde gizli bir kanser bulunması için ayrıntılı inceleme önerilmemektedir. Vitamin K antagonistleri kanserli VTE hastalarında ideal değildir ve kanser olmayan hastalara oranla VTE tekrarı 3.2 kat, kanama riski 2.3 kat fazladır. Bu nedenle DOAK çalışmaları tamamlanana kadar DMAH altın standart olarak düşünülmekteydi. Türkiye’de 15 onkoloji merkezinde yapılan TREBEKA çalışmasında bemiparin ile trombus rezolüsyonu 15. gün, 3. ve 6. aylarda enoksoparinden üstün bulunmuş ve bu fark daha düşük molekül ağırlığına bağlanmıştır (3.600 yerine 4.500 Da). Ancak tüm DMAH’lar sadece enjeksiyon ile uygulanabilir ve altı ay için önerilen bu tedaviyi tamamlayan hasta oranı oral antikoagülan ile %61, DMAH ile sadece %37 olarak bildirilmiştir. Hastalar genel olarak enjeksiyondan çekinmektedir. Direkt oral antikoagülanların ilk faz 3 kayıt çalışmalarında önemli sayıda kanser hastası mevcuttur. Rivaroksaban ile yapılan EINSTEIN DVT ve PE çalışmaları (665 kanser hastası), apiksaban-AMPLIFY çalışması (169 kanser hastası), edoksaban-HOKUSAI-VTE çalışması (208 kanser hastası), ve dabigatran-RE-COVER I and II çalışmaları (355 kanser hastası) bir metaanalizde incelenmiş ve DOAK kullanımı ile mortalite değişmeksizin VTE riskinde %35 azalma saptanmıştır. Ayrıca etki mekanizması faktör Xa inhibitörü olan DOAK’lar ile VTE riskinde %36, kanama riskinde %55 azalma bildirilmiştir. Bu pozitif verilerden sonra kansere özel DOAK çalışmaları yayınlanmaya başlanmıştır. Bu çalışmalar Tablo G-4 ve Tablo G-5’de özetlenmişir.
Bu çalışmaların tümü etik nedenlerle açık etiketli olarak planlanmıştır ve karşılaştırma ajanı deltaparindir. Direkt oral antikoagülanlar standart dozlarda kullanılırken deltaparin bir ay standart dozda kullanılmış, ancak ardından %25 daha düşük doz ile devam edilmiştir. Rivaroksaban ile majör kanama oranı farklı değil iken klinik olarak önemli non-majör (CRNM) kanama oranı yüksektir. Edoksaban deltaparin ile aynı etkide iken majör kanamada artış vardır. Apiksaban aynı düzeyde etkilidir ve majör ve CRNM kanama oranlarını etkilememektedir. İlk iki DOAK çalışmasında saptanan kanama oranlarındaki artış büyük olasılıkla deltaparin dozunun bir ay sonra düşülmesi, DOAK dozunun ise standart kalması ile ilişkilidir. Önceki çalışmalarda spesifik olarak gastrointestinal tümörlerde DOAK’lar ile kanama artışı bildirilirken son yayınlanan bir apiksaban verisi bu bulguyu desteklememektedir.
Kanserle ilişkili venöz tromboembolizmde direkt oral antikoagülanlar üzerine özel çalışmaların sonuçları Tablo G-6’da özetlenmiştir. 2020 yılında rivaroksaban ve edoksabanın yayınlanmış verileri hazırlanan ESC ve ASCO kılavuzları ve bunlardan sonra apiksaban CARAVAGGIO çalışması yayınlandıktan sonra hazırlanan NCCN kılavuzlarındaki öneriler Tablo G-7’da özetlenmiştir. Bu kılavuzun son düzeltmeleri Nisan 2021 tarihinde yapılmıştır. Güncel Avrupa Damar Cerrahisi Derneği (ESVS, Ocak 2021) ve Amerikan Hematoloji Derneği (ASH, Mart 2021) kılavuzlarındaki öneriler uyumlu değildir. ESVS kılavuzu daha geleneksel bir yaklaşımı ön planda tutmakta ve kanser hastalarında DMAH tedavisini öncelikli olarak önermektedir. Mart 2021 tarihli ASH kılavuzu ise öncelikle DOAK tedavisini önermektedir. Tümünde gastrointestinal sistem tümörlerinde DOAK’ların dikkatle kullanılması önerilmiştir. Bu veriler Tablo G-8’de belirtilmiştir. Tüm bu bilgi ve kılavuzlara ek olarak Ageno ve ark. tarafından bildirilen son çalışmada göz önüne alınarak bu kılavuzda kanser ile ilişkili VTE tedavisinde öneriler G-5 başlığı altıda özetlenmiştir.

Venöz tromboembolili hamilelerde en uygun tedavi nedir?
Hamilelerde VTE tedavisinde öneri yapmak için yeterli kanıt yoktur. Hamile kadınlarda VTE riski hamile olmayan kadınlara kıyasla beş kat fazladır. Vitamin K antagonistlerinin hamile kadınlarda plasentayı geçmesi ve 6-12 haftalık dönemde embriyopati yapması, doğumda kanama yapması önemli sorunlardır. Ancak standart heparin ve DMAH plasentayı geçmez. Direkt oral antikoagülanlar hamilelikte önerilmemektedir. Değişik hasta gruplarında antikoagülan seçeneğini özetlemektedir (Tablo G-9).
Antikoagülan tedavi süresi
Standart yaklaşımda 3-6 aylık VTE tedavisinden sonra hastada trombofili gibi risk faktörü yoksa tedavi kesilmektedir. Ancak bu koşullarda retromboz riski düşük değildir ve posttrombotik sendrom riski retromboz sonrasında önemli ölçüde artmaktadır. Değişik risk gruplarında tekrarlama olasılığı Tablo G-10’da gösterilmiştir.

Üç-altı ay süren DVT tedavisi sonrası antikoagülasyona devam etme kararı yukarıdaki risk gruplarında ortaya çıkan tekrarlama olasılıkları ile birlikte değerlendirilmelidir. Klinik olarak göz önüne alınması gereken diğer iki önemli faktör hastanın cinsiyeti ve D-dimer değerleridir. Erkek hastalarda risk artışı kadınlara kıyasla %75 daha yüksektir. Tedavinin kesilmesinden bir ay sonra yapılan D-dimer ölçümünde yüksek değer varsa tekrarlama olasılığı iki kat yüksektir. Erkek ve D-dimer değeri yüksek olan hastada risk katlanmaktadır. Vitamin K antagonisti kullanımı ile ortaya çıkan aşırı kanama riski nedeniyle genelde klinisyenler uzamış tedaviden kaçınmaktadır. Ancak yüksek retromboz riski nedeniyle araştırmalar süregelmektedir. Bu çalışmalar Tablo G-11’da özetlenmiştir. 2016 ulusal kılavuzu yayınlandıktan sonra 2020 ASH ve 2021 ESVS kılavuzlarında bilgiler aşağıdaki şekilde güncellenmiştir:
1. Geçici risk faktörü nedeniyle oluşan VTE (akut hastalık nedeniyle hospitalizasyon, ameliyat, travma, östrojen tedavisi, hamilelik vb.) olgularında 3-6 ay tedavi, 6-12 aya tercih edilir.
2. Kronik risk faktörü nedeniyle oluşan VTE’de 3-6 ay tedavi yapılır, ancak VTE tekrarlaması açısından risk yüksektir. Kanser, enflamatuvar bağırsak hastalığı, antifosfolipid sendromu, cerrahi, trombofili, yaşlılık, erkek cinsiyet gibi risk faktörleri varlığında sekonder profilaksi için değerlendirilir. Kalıcı risk faktörü olan hastalarda süresiz tedavi önerilir. Kanama riski yüksek olabilecek hastalarda özel değerlendirme ayrıca yapılmalı ve her yıl yeniden tekrarlanmalıdır (yaşlı hasta, kanama öyküsü, kanser, karaciğer ve renal yetersizlik, hipertansiyon, trombositopeni, inme öyküsü, antiagregan tedavi gerekliliği, anemi, aşırı alkol, trombositopeni, metastatik kanserin yeri ve agresifliği, çoklu risk faktörü gibi).
3. Altta yatan neden olmayan VTE: Yakın zamanda yayınlanan bir derlemede VTE tekrarlama olasılığı sekiz yıla kadar izleme süresinde %7-23 olarak bildirilmiştir. Yüksek kanama riski olan hastalar dışında süresiz tedavi önerilir. Yukarıda tanımlanan kanama riski yüksek olabilecek hastalarda her hastaya özel değerlendirme yapılmalıdır ve her yıl yeniden tekrarlanmalıdır.
4. Altta yatan neden olmayan VTE için prognostik skorlama, D-dimer, rezidüel venöz trombozu saptamak amacıyla USG rutin önerilmez (Bu hastaların çoğuna süresiz tedavi yapılacaktır ve ancak hasta veya hekim süresiz tedavi konusunda karar veremiyorsa kullanılabilir).
5. Vitamin K antagonisti kullanılacak hastalarda INR 2-3, 1.5-1.9’a tercih edilir. Ancak bu konuda yapılmış bir çalışmada yüksek kanama riskli hastalar çalışma dışı bırakılmıştır ve muhtemelen bu hastalarda VKA optimal ilaç olmayabilir.
6. Sekonder koruma için standart veya düşük doz DOAK kullanılabilir. Rivaroksaban ve apiksaban ile yapılan sekonder tedavi çalışmalarında yüksek ve düşük olarak iki doz kullanılmıştır. Ancak her iki çalışmada dozlar arasındaki fark için güç analizi yapılmamıştır. Bu nedenle iki doz arasında kesin yorum yapılamayabilir. Obez hastalar ve yüksek riskli hastalarda kullanılacak doz ile ilgili ileri çalışmalar gerekmektedir.
7. Uygun tedavi aralığında VKA ile tedavi altında iken VTE geçiren hastada DMAH, DOAK tedavisine tercih edilmelidir (antifosfolipid sendromu?). INR kontrol altına alınamayan hastalarda DOAK iyi seçenektir.
8. Geçici bir risk faktörü nedeniyle VTE geçirmiş + altta yatan nedeni belirli olmayan veya kronik risk faktörü nedeniyle daha önce VTE geçirmiş hastada süresiz tedavi önerilir.
9. Geçici bir risk faktörü nedeniyle VTE geçirmiş + geçici bir risk faktörü nedeniyle VTE öyküsü olan hastada primer tedavi sonrası tedavi sonlandırılır. İkinci olayın aynı vasküler yatakta olup olmadığı, altta yatan hiperkoagülobilite varlığı, önceki antikoagülasyona bağlı kanama öyküsü, ikinci olayın ciddiyeti (masif PE veya popliteal DVT) karar verirken değerlendirilmelidir.
10. Tekrarlayan ve önceki olayda da altta yatan neden olmayan VTE hastalarında süresiz antikoagülasyon önerilir.
11. Stabil bir kardiyovasküler risk faktörü nedeniyle aspirin alan bir hastada aspirin kesilmelidir. Yakın zamanda bir koroner girişimi öyküsü varsa aspirin devam edilmelidir. Direkt oral antikoagülanlar ile yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda 2.5 mg apiksaban, 10 veya 20 mg rivaroksaban ve 60 mg edoksaban fayda risk ilişkisinde önde görülmektedir. WARFASA, ASPIRE ve INSPIRE çalışmalarında ise asetilsalisilik asit (ASA) plasebo ile karşılaştırılmıştır. Ana hatları ile kanama riskinde minimal bir artış ile 1/3 oranında etki artışı sağlanmaktadır. Toplam 1.224 hastanın incelendiği INSPIRE çalışmasında ASA ile majör vasküler olaylarda anlamlı azalma sağlanmış (p=0.002) ve plaseboya oranla anlamlı majör kanama artışı gözlenmemiştir (%0.4/yıl plasebo, %0.5/yıl ASA). Yineleyen VTE azalması %42 olarak bildirilmiştir. Bu fark erkek ve yaşlı hastalarda daha anlamlıdır. Etkinlikleri antikoagülanlardan uzak olsa da ASA DOAK kullanılmayan hastalarda düşünülebilecek bir tedavi seçeneğidir.
Çocuklarda VtE
Çocuklarda ASH 2018 kılavuzu semptomatik DVT ve PE olgularında veri az olmasına karşın DMAH veya VKA önermektedir. 2020 yılı aralık ayında yayınlanan dabigatran DIVERSITY çalışmasında 328 çocukta (<18 yaş) standart tedavi (DMAH, VKA veya fondaparinuks) veya yaş ve kiloya göre ayarlanmış dozda dabigatran ile tedavi edilmiştir. Standart tedavi ile %24, dabigatran ile %22 kanama bildirilmiştir ve majör kanama oranları farklı değildir. Dabigatran etkinlik açısından farksız yorum yapılamayabilir. Obez hastalar ve yüksek riskli hastalarda kullanılacak doz ile ilgili ileri çalışmalar gerekmektedir.
7. Uygun tedavi aralığında VKA ile tedavi altında iken VTE geçiren hastada DMAH, DOAK tedavisine tercih edilmelidir (antifosfolipid sendromu?). INR kontrol altına alınamayan hastalarda DOAK iyi seçenektir.
8. Geçici bir risk faktörü nedeniyle VTE geçirmiş + altta yatan nedeni belirli olmayan veya kronik risk faktörü nedeniyle daha önce VTE geçirmiş hastada süresiz tedavi önerilir.
9. Geçici bir risk faktörü nedeniyle VTE geçirmiş + geçici bir risk faktörü nedeniyle VTE öyküsü olan hastada primer tedavi sonrası tedavi sonlandırılır. İkinci olayın aynı vasküler yatakta olup olmadığı, altta yatan hiperkoagülobilite varlığı, önceki antikoagülasyona bağlı kanama öyküsü, ikinci olayın ciddiyeti (masif PE veya popliteal DVT) karar verirken değerlendirilmelidir.
10. Tekrarlayan ve önceki olayda da altta yatan neden olmayan VTE hastalarında süresiz antikoagülasyon önerilir.
11. Stabil bir kardiyovasküler risk faktörü nedeniyle aspirin alan bir hastada aspirin kesilmelidir. Yakın zamanda bir koroner girişimi öyküsü varsa aspirin devam edilmelidir.
Direkt oral antikoagülanlar ile yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda 2.5 mg apiksaban, 10 veya 20 mg rivaroksaban ve 60 mg edoksaban fayda risk ilişkisinde önde görülmektedir. WARFASA, ASPIRE ve INSPIRE çalışmalarında ise asetilsalisilik asit (ASA) plasebo ile karşılaştırılmıştır. Ana hatları ile kanama riskinde minimal bir artış ile 1/3 oranında etki artışı sağlanmaktadır. Toplam 1.224 hastanın incelendiği INSPIRE çalışmasında ASA ile majör vasküler olaylarda anlamlı azalma sağlanmış (p=0.002) ve plaseboya oranla anlamlı majör kanama artışı gözlenmemiştir (%0.4/yıl plasebo, %0.5/yıl ASA). Yineleyen VTE azalması %42 olarak bildirilmiştir. Bu fark erkek ve yaşlı hastalarda daha anlamlıdır. Etkinlikleri antikoagülanlardan uzak olsa da ASA DOAK kullanılmayan hastalarda düşünülebilecek bir tedavi seçeneğidir.
Çocuklarda VtE
Çocuklarda ASH 2018 kılavuzu semptomatik DVT ve PE olgularında veri az olmasına karşın DMAH veya VKA önermektedir. 2020 yılı aralık ayında yayınlanan dabigatran DIVERSITY çalışmasında 328 çocukta (<18 yaş) standart tedavi (DMAH, VKA veya fondaparinuks) veya yaş ve kiloya göre ayarlanmış dozda dabigatran ile tedavi edilmiştir. Standart tedavi ile %24, dabigatran ile %22 kanama bildirilmiştir ve majör kanama oranları farklı değildir. Dabigatran etkinlik açısından farksız Aktive PCC (FEIBA®) dabigatran nötralizasyonu için tercih edilir.
Elli üç hastalık bir seride %85 pozitif yanıt bildirilmiştir. Daha ucuz bir tedavi olması nedeniyle öncelikli düşünülebilir.
3. Taze donmuş plazmanın gösterilmiş etkisi yoktur.
4. Aktive kömür ancak ilaç alımından sonraki 2-4 saatte emilimi azaltır. Bu hastalarda bilinç kapalı ise aspirasyon riski vardır.
5. Hemodiyaliz dabigatran için yarar sağlayabilir. Faktör Xa inhibitörleri plazma proteinlerine sıkı bağlanır ve hemodiyaliz fayda sağlamaz.
6. Idarucizumab, doğrudan trombin inhibisyonu yapan dabigatran için geliştirilmiş ve ABD’de Ekim 2015’de FDA onayı alan ilk antidottur. Total 5 g IV uygulama dabigatran nötralizasyonu için Sınıf I endikasyon ile önerilmektedir.
7. Andexanet alfa faktör Xa inhibisyonu yapan rivaroksaban ve apiksaban antidotu olarak geliştirilmiştir. Ağustos 2016 tarihinde 67 hastanın faz 4 sonuçları yayınlanmış ve klinik olarak %79 oranında anlamlı hemostaz sağlanmıştır. Halen rivaroksaban, apiksaban ve edoksaban nötralizasyonu için ruhsatlıdır. ANNEXA-4 çalışmasında median anti-faktör Xa aktivitesinde %92 azalma saptanmıştır. Otuz günde mortalite %14’dür.
8. Ciraparantag (aripazine) unfraksiyone heparin, DMAH, oral faktör Xa inhibitörleri ve dabigatran andidotu olarak geliştirilmektedir.
Takip
Protrombin zamanı ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı gibi temel testler DOAK’ların etkinliği için spesifik değildir. Dilute trombin zamanı veya ekarin testi dabigatran için, anti-faktör Xa ölçümleri rivaroksaban, apiksaban ve edoksaban için kullanılmaktadır. Direkt oral antikoagülan kullanımı sırasında antitrombin, protein C ve S, lupus antikoagülanı, gibi testler hatalı sonuç verebilir ve ilaç kesilmesinden 4-5 gün sonra yapılmalıdır.
Değişik antikoagülanlara bağlı kanamalarda ACC tarafından önerilen antidot stratejisi aşağıda özetlenmiştir (Tablo G-12).
Akut izole distal dVt
Bu hastalara iki şekilde yaklaşılabilir:
– Standart DVT tedavisi uygulamak veya
– Öncelikle tedavi uygulamayıp hastayı sık USG incelemeleri
(1 ve 2. hafta) ile izlemek ve progresyon olursa tedaviye başlamak. Distal izole DVT olgularında %15 oranında proksimal progresyon ve PE görülmektedir. Aşağıdaki faktörler proksimal ekspansyon ve PE riskini artırmaktadır:
– D-dimer pozitifliği,
– Trombüs damar boyunca 5 cm’den uzun ise,
– Trombüs çapı 7 cm’den büyük ise,
– Trombüs proksimal venlere yakın ise,
– Aktif kanser,
– Geçirilmiş DVT.
ACCP (The American College of Chest Physicians) 2016 kılavuzu risk faktörü ve ciddi semptomları olmayan izole distal DVT olgularını iki hafta süre ile yapılan seri USG incelemeleri ile takibine (Zayıf öneri), ciddi semptomları ve risk faktörü olanların antikoagülan ile tedavi edilmesini (Zayıf öneri) önermektedir: Kirkilesis ve ark. tarafından yapılan Cochrane analizinde ise VKA ile rekürren VTE riskinde azalma saptanmış, ancak PE üzerinde etkisi gösterilememiştir. Majör kanamada risk artmazken, CRNM kanamada minimal artış saptanmıştır. Üç ay yapılan antikoagülasyon ile rekürren DVT %5.8, altı hafta ile %13.9 bulunmuştur ve kanamada belirgin artış saptanmamıştır. Bu veriler ışığında Ulusal kılavuz önerileri:
Yüzeyel ven trombozu
POST çalışmasında yüzeyel ven trombozu (SVT) hastalarında %25 oranında derin vene progresyon veya PE saptanmıştır. Diğer çalışmalarda da tromboemboli olasılığı %6.2-22.6 arasında bildirilmiştir. Bu veriler SVT’nin masum olmadığını göstermektedir. Kanser, safenofemoral veya safenopopliteal bileşkeye yakın trombüs, varis ve trombofili risk faktörleridir. CALISTO çalışmasında 3.002 hasta 45 gün 2.5 mg subkütan fondaparinuks veya plasebo ile tedavi edilmiştir. Çalışmada ölüm, semptomatik PE, semptomatik DVT, SFJ’ye trombüs ilerlemesi, SVT rekürrensi ve majör kanama araştırılmıştır. Mortalite dışında tüm parametrelerde fondaparinuks lehine anlamlı fark saptanmıştır. Her iki grupta birer majör kanama bildirilmiştir. SURPRISE çalışmasında rivaroksaban 10 mg PO ve fondaparinuks 2.5 karşılaştırılmış (n=472) iki tedavi arasında etkinlik ve yan etki açısından fark saptanmamıştır. Duffett 2019 metanalizinde SVT tedavisi gören 6.862 hasta verisini gözden geçirmiştir. Takip sırasında VTE oranı (her 100 hasta yılı için) DMAH ile 12.1, fondaparinuks ile 1.4 ve NSAID ile 9.6 olarak bildirilmiştir. Burada fondaparinuks çok iyi standardize edilmiş bir çalışmada değerlendirilirken DMAH ve NSAID hastalarında süre ve doz ile ilgili büyük farklılıklar vardır. Fondaparinuks tedavisi göreceli olarak pahalıdır ve subkütan enjeksiyon gerektirir. Rivaroksaban olarak kullanılabilir, daha ucuzdur ve en az fondaparinuks kadar etkili bulunmuştur.
Üst ekstremite dVt
DOAK faz 3 çalışmalarında üst ekstremite DVT olguları çalışmaya dahil edilmemiştir ve bu konuya özel bir veri yoktur. Mayo klinikte 2013-2019 yılları arasında tedavi edilen 210 hastanın prospektif incelemesinde 63 hasta apiksaban, 39 hasta rivaroksaban ve 108 hasta DMAH ve/veya varfarin ile tedavi edilmiştir. %51 katetere bağlı DVT, %60 kanser, %14 PE içeren bu grupta tedavi etkinliğinde fark saptanmazken, DMAH ve/veya varfarin grubunda 3 majör kanama saptanmış, DOAK grubunda ise gözlenmemiştir. Rivaroksaban ile yapılan bir çalışmada 30 hasta altı ay izlenmiş ve rekürren tromboz veya tromboz görülmemiştir. İki CRNM, iki minör kanama bildirilirken tüm hastalarda etkilenen vende tam rekanalizasyon saptanmıştır. İyi seçilmiş hastalarda trombolitik tedavi düşünülebilir.